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《健康报》2023年3月1日 第版

发布时间：2023-3-1

作者：记者 王建影 通讯员 韩冬野

　　近日，清华大学附属北京清华长庚医院神经外科章薇团队在《自然》（Nature）杂志子刊《信号转导与靶向治疗》，在线发表封面文章“基于表观遗传学药物的免疫疗法治疗弥漫性中线胶质瘤”。研究人员首次运用表观遗传学药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他（Panobinostat）和组蛋白甲基转移酶抑制剂他泽司他（Tazemetostat），联合免疫检测点PD-1抑制剂帕博丽珠单抗（Pembrolizumab）和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab），治疗伴有广泛软膜播散转移和/或复发弥漫性中线胶质瘤患者，取得了显著临床疗效。

　　该治疗策略不仅为此类患者的临床治疗提供了新思路与新范式，更有望拓展应用于更多以表观遗传学异常驱动的恶性肿瘤治疗之中。 弥漫性中线胶质瘤伴H3K27改变是一类好发于中枢神经系统中线结构的儿童型高级别弥漫性胶质瘤，常累及脑桥、丘脑、脊髓等神经系统核心功能部位，手术切除难度极大。

　　该类患者预后极差，两年生存率不足10%，伴有广泛软膜播散转移的晚期患者中位生存期更短，仅1.6~3.8个月。数十年来，基于手术和放化疗的传统治疗未有突破，全球大量的基础研究和临床试验未能给患者带来显著的临床增益。

　　表观遗传学药物 单用疗效不理想

　　非突变表观遗传重编程近期被认定为癌症十四大特征中的一个全新特征维度。作为H3K27改变中最为常见的类型，H3K27M即组蛋白H3第27位赖氨酸（简写为K）至甲硫氨酸（简写为M）突变，是经典的“致癌组蛋白”突变。H3K27M突变所致的表观遗传学改变，以H3K27位点三甲基化全局下调和乙酰化上调为其鲜明特征，是驱动弥漫性中线胶质瘤发生与恶性进展的核心要素。

　　已有研究表明，表观遗传学药物在杀伤肿瘤的同时可增强或激活机体抗肿瘤的免疫反应。但单独使用表观遗传学药物尚未在胶质瘤患者中取得预期疗效。既往研究中，接受帕比司他治疗的脊髓原发伴有软膜播散转移的弥漫中线胶质瘤患者，其总体生存期仅为6个月。

　　目前研究认为，免疫治疗在胶质瘤患者中的疗效不如预期，可能与中枢神经系统肿瘤内高度抑制的免疫微环境、肿瘤浸润性淋巴细胞缺乏等因素密切相关。

　　创新治疗策略 患者预后明显改善

　　章薇团队首次将他泽司他作为表观遗传学药物的一种，应用于弥漫性中线胶质瘤患者的临床治疗。团队通过以弥漫性中线胶质瘤伴H3K27改变的表观遗传学特征为治疗切入点，靶向H3K27位点的三甲基化全局下调和乙酰化上调，通过“欲将取之，必先予之”的治疗策略，运用表观遗传学药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂和组蛋白甲基转移酶抑制剂，联合免疫检测点PD-1和CTLA-4抑制剂，在治疗伴有广泛软膜播散转移和/或复发弥漫性中线胶质瘤伴H3K27改变患者中，取得了显著的临床疗效。患者的总体生存期被延长至20个月。

　　清华大学医学学科带头人黄天荫教授表示，章薇团队在神经系统弥漫性中线胶质瘤治疗领域实现了新突破，这项成果具有鲜明的清华特色。团队成员不畏艰难，勇于挑战神经系统弥漫中线胶质瘤这一世界级顽疾，充分发挥清华综合学科优势，并将科研所得进一步迭代运用至临床诊疗工作之中，为患者带来了确切的临床获益。

　　清华大学临床医学院助理教授、北京清华长庚医院神经外科副主任医师、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院研究员章薇为文章通讯作者。北京清华长庚医院神经外科荆林凯，以及清华大学2015级医学实验班本科生钱智泓、临床医学院2021级博士生高强为论文的共同第一作者。