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　　发布时间：2023-3-29

　　我院受访专家：肖建中

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　　寻觅长生不老的仙丹似乎是古代帝王才能享受的特权，那如果“长寿药”在拐角的药店就能买到，而且每片售价只要几毛钱呢？

　　ChatGPT正在抢尽风头，一款廉价糖尿病药物也一同“火”了。现年37岁的山姆·奥尔特曼(Sam Altman)是ChatGPT所在的OpenAI公司CEO及创始人之一，2023年3月9日，他在接受《麻省理工科技评论》采访时表示，自己正在服用二甲双胍，佐以健康的饮食和充足的休息、睡眠，以延缓衰老。

　　二甲双胍是一款百年老药，这一有机化合物于1922年被首次发现。在中国，目前二甲双胍用于治疗2型糖尿病，最低仅6毛钱一片。

　　青春常驻的愿望在硅谷精英群体中并不罕见，但与那些延年益寿的广告不同，二甲双胍在抗衰老领域的效用已得到一些研究认证，还顶着一个耀眼头衔——“世界上首个获得美国FDA批准开展临床试验的抗衰老药物”。

　　但纵然被捧为“新贵”，这款老药抗衰老的机制和作用靶点仍不清晰，耀眼头衔下的临床试验又陷入资金困顿，多年来迟迟无法启动。

　　这意味距离“抗衰老”被写入二甲双胍说明书的日子，仍遥遥无期。

　　海外走俏，国内也被追捧

　　想通过生物科技抵抗衰老，奥尔特曼是认真的。

　　除了服用二甲双胍，他还曾在博客中提到，自己补充甲基B12、Omega-3、铁、维生素D3等营养补剂，每一年半进行一次血检来调整名单。

　　他自称将全部积蓄投资给了两家公司。其中一家为初创生物科技公司Retro Biosciences，2021年获奥尔特曼1.8亿美元投资。该公司曾立下“使人类寿命延长十年”的目标，所设想的途径包括三条：细胞再编程、自噬作用以及血浆疗法。被奥尔特曼提到后，Retro Biosciences在推特上转发了相关报道，邀请“世界级的”科学家加入。

　　服用二甲双弧的硅谷精英并非奥尔特曼一人。2019年3月，美国电视台CNBC曾采访十多位科技领域的高管或投资人，他们未患糖尿病，出于延年益寿的目的，都在服用二甲双胍。一位名叫Zen Chu的天使投资人表示，自己很快感到新陈代谢功能得到了改善。

　　有一定生物学知识的人更有可能了解到服用二甲双胍来抗衰老，在国内也是如此。在清华大学附属北京清华长庚医院内分泌与代谢科主任肖建中印象中，他遇到过出于抗衰老目的的服用者，大多在四五十岁上下，有一定科学素养。

　　姜茶（笔名），是国内衰老科普团队“时光派”的成员之一，该团队的目标是打造衰老科普-检测-干预闭环，“时光派”的一篇文章中曾采访一位服用二甲双胍5年的女生。她最先将二甲双胍当减肥药吃，后来认为其具有抗衰作用。“减重虽然不明显，但身体的确更好了，也没有什么不适”。

　　姜茶自己也在服用。尤其在2022年春天，担心三餐摄入热量过多加速衰老，她服用了一段时间的二甲双胍。现在遇到酒局，她也会在饭后服药，“否则这样大吃大喝，我心理负担真的很大”。

　　被奥尔特曼提到后，国内也有不少媒体报道，可在普通的药店，并未感受这种变化。

　　百年老药往事：降糖药强者

　　被硅谷精英带货的二甲双胍并不神秘，在糖尿病人群中，它只是一款物美价廉的老药。

　　早在1952年，在一位法国医生开展的糖尿病患者临床试验中，二甲双胍被证实具有降低血糖的作用。两年后，首款获批用于治疗2型糖尿病的二甲双胍药物在法国上市，商品名为“格华止”（Glucophage），意味“葡萄糖吞噬者”。

　　“作为治疗糖尿病的药物，二甲双胍的疗效非常肯定，它的降糖效果在口服降糖药里比较强。”肖建中对南方周末记者表示，二甲双胍能够抑制肝糖原分解、减少糖异生、提升胰岛素敏感度，从而帮助糖尿病患者达到控糖目的。

　　1991年，默克（Merck）收购法国药企Lipha获得了“格华止”的所有权。1999年，“格华止”进入中国市场。2006年专利到期后，国内同类仿制药纷纷涌现。

　　国家药监局官网的二甲双胍相关批文已达335条。与原研药“格华止”相比，这些仿制药大都具有价格优势。2020年8月，进入集采目录后，价格更是一落千丈，最便宜的中标价格仅0.67元/片。

　　“效果好。治疗费用可能一天只要几毛钱，进口药也就一两块钱。所以二甲双胍能成为糖尿病的一线治疗药物。”肖建中解释。

　　据国际糖尿病联盟（IDF）统计，2021年中国成人糖尿病患者人数达1.41亿人。有了庞大的病患群体支撑，进入集采时代的二甲双胍销量依然坚挺。据米内网统计，2020年，盐酸二甲双胍片成为全国实体药店渠道销售额最高的糖尿病用药，预计2022年销售额达10.58亿元。

　　抗衰与否，研究结果不一

　　一款“百岁高龄”的老药何以被奉为延年益寿的“神药”？这还得从9年前的一项研究说起。

　　2014年，英国卡迪夫大学团队在《糖尿病、肥胖和新陈代谢》上发表的一项回顾性研究发现，英国78000多名服用二甲双胍的糖尿病患者反而比另外九万多名未患糖尿病的人活得更久，证明二甲双胍对人体有着潜在的延长寿命作用。

　　在此之前，已有动物实验也有类似结论。例如伦敦大学2013年的一项研究指出，对线虫使用二甲双胍可最高延长36%的寿命。同年发布于《自然·通讯》上的另一项研究则显示，在饮食中补充0.1%二甲双胍，可使小鼠平均寿命延长5.83%。

　　不过，二甲双胍的人体抗衰研究也曾不止一次“翻车”。例如，2019年刊登在《细胞衰老》期刊上的一项研究将53名受试者分成两组，分别服用二甲双胍和安慰剂，然后进行运动锻炼。结果安慰剂组肌肉细胞中的线粒体呼吸水平增加了25%，服药组则几乎没有变化。

　　2022年，一个丹麦的研究团队尝试“复刻”卡迪夫大学的研究。他们利用丹麦的国家健康登记数据，分别选取7842名健康人士和服用二甲双胍的糖尿病患者，并确保他们的基础健康信息相近。统计发现，1996-2012年间，健康人士的生存率整体优于二甲双胍的服用者。

　　对许多抗衰老的求道者而言，即使有这些“翻车”信息，已有研究也多少起到背书作用。而二甲双胍价格低廉、购买便捷、副作用易控的特性，也使得经济条件一般的抗衰老爱好者也愿意尝试。

　　控糖、抗衰老共同的通路

　　虽然有不少拥趸，二甲双胍抗衰老的机制还在研究之中。

　　首先，衰老本身就是未解之谜，包含了细胞、器官到全身的变化，背后机制纷繁复杂。其次，二甲双胍虽然对糖尿病疗效清晰，却是一款机制不清、靶点不明的玄奥药物。

　　肖建中告诉南方周末记者，学界主流观点认为，二甲双胍抑制肝糖原分解的功能是通过激活AMPK完成。AMPK，全称“单磷酸腺苷激活的蛋白质激酶”，激酶是一类生物化学里的分子，可作用于特定的蛋白质，并改变其活性。在人体中，AMPK像是一个交叉路口，扮演着“五省通衢”的角色，不仅调控着细胞能量平衡，还参与多种信号通路。

　　巧合的是，对二甲双胍抗衰老作用的研究，也直指AMPK。

　　《细胞代谢》期刊2020年的一篇综述统计了二甲双胍所能影响的健康标识物，发现二甲双胍竟能通过抑制端粒缩短、改善基因表达等9个方面左右衰老进程。其中，有6条抗衰老的通路都途经AMPK。

　　“AMPK在人体饱腹状态下是关闭的，此时身体更倾向于物质的合成，更容易积累DNA损伤等。因此，一个行之有效的抗衰老方式就是轻断食。” 轻断食是在保证科学营养的基础上，减少热量摄入，通俗而言就是稍微少吃一点。姜茶对南方周末记者解释，二甲双胍能激活AMPK，可以看作是热量限制模拟物。

　　也有研究得出类似结论。2016年，厦门大学林圣彩院士团队发表在《细胞·代谢》上的一项研究显示，二甲双胍激活AMPK所用的是一条名为“溶酶体途径”的通路，而机体感应饥饿、葡萄糖水平下降时，也是同一条通路。团队成员、厦门大学生命科学学院在读博士生瞿琦对南方周末记者表示，“这意味着服用二甲双胍和轻断食很像。它们可能是通过同一个代谢途径，达成包括抗衰老在内的后续效用。”

　　肖建中也表示，在延缓衰老的研究中，节食是有确定效果的，至少在动物实验中被反复证实。对于2型糖尿病患者，二甲双胍有一定程度的降低体重作用。同时，在低等生物和动物实验中，AMPK路径在衰老发生中是被广泛认同的。由于这与二甲双胍的作用机制相同，激发了人们其对其抗衰老的研究兴趣。但是，要确定其在人类有抗衰老作用，需要更确切的证据。

　　除了AMPK外，mTOR通路、肠道菌群等，都是二甲双胍的潜在靶点。也因此，在姜茶看来，二甲双胍是非常有前景的具有抗衰功效的药物，但她依旧认为抗衰最好的方式是控制饮食与科学运动，“这是对抗岁月的两大无上法宝”。

　　等待资金的大型抗衰老试验

　　控糖和抗衰老都途经AMPK通道，这个巧合令研究者兴奋，但二甲双胍如要真正戴上“抗衰老药”的标签，还需要大型临床试验作为依托。

　　卡迪夫大学2014年的研究虽然样本众多，但只是“马后炮”式的回顾性研究。不过，这项研究极大地提振了二甲双胍拥护者们的信心。这其中也包含现年68岁的尼尔·巴兹莱（Nir Barzilai）——美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院衰老研究所所长。

　　作为一名糖尿病患者，巴兹莱从2011年开始服用二甲双胍，十分信赖此药物。2015年，巴兹莱决定将二甲双胍向着“长生药”的地位再推进一步。他和同事们和美国食品与药品管理局（FDA）洽谈，希望开展评估二甲双胍延缓人体衰老的双盲、安慰剂对照临床试验。

　　这项被称为TAME的临床试验可谓野心勃勃：持续6年，在全美14个研究中心开展，共招募3000名65至79岁的受试者。

　　根据巴兹莱的表述，这场洽谈并非为了获得FDA的批准，而是得到FDA的表态，由此改变FDA的评审规则，使延缓衰老成为一个合法的药品开发目标，为后来者扫清障碍——因为包括FDA在内，全球大部分药审机构不认为衰老是一种疾病，而是造成各种老年病的原因。

　　这一设计还挑战了FDA的另一项原则，即新药临床试验中，一种药物只能对应一种疾病。而TAME研究包括多项衰老相关的身体状况，如认知障碍、癌症、心脏疾病、死亡等，如果研究受试者越晚出现这几类衰老症状，证明药效越好。

　　洽谈结果是，FDA认可了将衰老拆解为多种疾病的方法，对细节提出几处修改建议。总体而言，FDA为TAME试验打开绿灯。

　　然而TAME试验并未如期开展，而是陷入无尽的延宕。资金成了最大的问题。TAME的最初版本耗资约八千万美元，后来因筹款不顺，巴兹莱简化试验终点，又将成本降至五千多万美元。

　　但时至今日，这一筹款目标仍未完成。2023年1月，巴兹莱在推特上表示，14个研究中心已经联系好，但伦理审查委员会不允许他在筹满全部资金前就招募受试者。“我们已经穷尽了所有的筹款路径。希望有慈善家愿意站出来。”

　　与一款新药动辄10亿美元的研发成本相比，五千万美元成本并不算高。大药企不愿资助的原因在于二甲双胍专利已经过期，没有药厂能单独从扩充适应证中获得利益。在巴兹莱看来，硅谷投资人们不愿意伸出援手的原因则是，他们已经能吃到二甲双胍了，只愿意投资给更具突破性的、“能让他们永生不死的疗法研究”。

　　截至发稿，巴兹莱未回复南方周末记者邮件采访。

　　不提倡盲目尝试

　　国内针对二甲双胍抗衰老的研究尚未兴起。

　　南方周末记者检索发现，在美国FDA设立的临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）中，有一项广州军区武汉总医院2016年进行的二甲双胍临床试验，将衰老（Aging）作为研究目标之一。而在中国临床试验注册中心官方网站，并未发现相关研究。在中国知网，针对二甲双胍的研究中，被引次数较高的论文研究方向主要是糖尿病与多囊卵巢综合征。

　　但中国科学家曾在二甲双胍的机理研究中留下浓墨重彩的一笔。

　　2022年，林圣彩团队在确定“溶酶体途径”的基础上，又进一步发现了二甲双胍作用于AMPK的分子靶点PEN2。瞿琦介绍，目前二甲双胍在人的肝脏和肠道等器官发挥重要作用。如果明确了分子靶点，可以进一步筛选替代二甲双胍的新药物，从而在治疗糖尿病和其他代谢性疾病方面产生更好的疗效，并对延长寿命发挥积极作用。

　　在中国，目前二甲双胍获批的适应证仍然只有2型糖尿病。这意味着医生原则上只能按照说明书规定，在糖尿病上使用二甲双胍。即便新医师法允许了部分情形下的超说明书用药，在作为依据的《超说明书用药目录》上也未记录二甲双胍的抗衰老适应证。

　　虽然二甲双胍是处方药，但在互联网平台，很容易开到处方购买。在上海杨浦区的一家药房，店员甚至没有要求出示糖尿病处方，仅对于第一次购买者叮嘱了一句：“最好还是先到医院里看下。”

　　为了避免潜在的副作用，姜茶服用二甲双胍时选用的是500mg的低剂量。这一结论同样来自林圣彩团队的研究。但姜茶也在自己的科普文章中特地注明，不提倡读者进行盲目尝试。“二甲双胍在改善糖代谢的同时也会对脂质代谢有调控作用，而雄激素也是一种脂质代谢。所以二甲双胍吃下去可能会影响男性的性功能，不建议在备孕期间服用。”

　　肖建中介绍，二甲双胍主要的不良反应集中在胃肠道中，可能导致恶心、呕吐、腹泻。此外，老年人长期服用二甲双胍可能影响维生素B12吸收引发贫血。肖建中一般会开甲钴胺之类的补剂给患者。“二甲双胍可以作为预防糖尿病的药物，是否能够成为抗衰老药物，还不得而知。”

　　林圣彩团队目前正在开展一项新研究——饮食限制通过何种原理达到长寿。瞿琦等团队成员对擅自服用二甲双胍都呈保守态度，“二甲双胍目前仍有导致部分患者腹泻、低血糖和乳酸中毒的副作用，所以自己暂时不会去吃。不建议一般正常人额外摄入，剂量把控不好可能反而导致身体不适。”